1946年，担任爱情电影《Rigoletto》的助理导演。1949年，担任剧情电影《菲比欧拉》的助理导演，该片由阿历山德罗·布拉塞蒂执导。1951年，担任剧情电影《暴君焚城录》的助理导演，该片由罗伯特·泰勒、黛博拉·蔻儿合作主演。1956年，担任助理导演的剧情电影《木马屠城记》上映
1958年，担任爱情电影《爱情女神阿佛洛狄忒》的编剧。1959年，担任剧情电影《宾虚》的助理导演，该片的大部分动作戏都是由他拍摄的。1961年，执导个人首部电影《罗德岛巨像》，该片由罗里·卡尔霍恩、蕾雅·马萨利共同主演。
1963年，担任冒险电影《LeverdibandierediAllah》的编剧。1964年，执导由克林特·伊斯特伍德、李·范·克里夫合作主演的西部动作电影《荒野大镖客》，该片讲述了一位大镖客来到一个墨西哥小镇，并把镇上的恶势力一网打尽，使镇上居民的生活恢复平静的故事。1965年，由其执导的电影《黄昏双镖客》上映。
1966年，执导电影《黄金三镖客》，该片是镖客电影三部曲的完结篇。1968年，执导由亨利·方达、查尔斯·布朗森共同主演的动作电影《西部往事》。1971年，执导电影《革命往事》，该片讲述了二十世纪的墨西哥一个叫做胡安的强盗不小心陷入一场革命的故事，他凭借该片获得第16届意大利大卫奖最佳导演奖。
1973年，担任西部电影《无名小子》的编剧，该片由托尼诺·瓦莱里执导。1975年，担任喜剧电影《一个天才、两个朋友和一个傻子》的制作人。1980年，担任喜剧电影《美丽而有趣的事》的制作人，该片由卡洛·维尔多内执导。1981年，担任制作人的喜剧电影《Bianco,rossoeVerdone》上映。
1984年，执导由罗伯特·德尼罗、詹姆斯·伍兹、伊丽莎白·麦戈文联袂主演的电影《美国往事》，该片以纽约的犹太社区为背景，讲述了主人公“面条”从懵懂少年成长为黑帮大佬的历程，获得第8届日本电影学院奖最佳外语片奖，他凭借该片入围第42届美国电影电视金球奖电影类-最佳导演奖、第38届英国电影学院奖电影类-最佳导演奖；同年，赛尔乔·莱昂内获得第28届意大利大卫奖雷内·克莱尔奖。1986年，担任编剧的剧情电影《Troppoforte》上映。
家庭
赛尔乔·莱昂内的父亲罗伯托·罗贝提是意大利电影界的工会领袖和左派代表，母亲是女演员白丝·沃伦楠。
感情
赛尔乔·莱昂内的妻子是卡拉·利昂。
逝世
1989年4月30日，赛尔乔·莱昂内逝世，享年60岁。
美国电影电视金球奖
英国电影学院奖
意大利大卫奖
日本电影学院奖
与美国西部片追逐浪漫、动作为主的外在节奏相比，赛尔乔·莱昂内转而注重渲染气氛和对人物心理的描述。特写，尤其是眼部特写，用眼神解读人物内心，用眼神讲述故事情节，以突出人物强烈的内心世界和情感世界。充满浓浓意大利风情却情系美国的赛尔乔·莱昂内，以他独特的欧洲人视角尽情书写着他对美国的情怀。在真实的历史背景下，生活在谎言、暴力、背叛、残酷现实中的普通人内心对正义、邪恶、友谊的连释，自然真实。注重历史、尊重历史形成了莱昂内独特的史诗般的写实主义风格。
赛尔乔·莱昂内的意大利西部片中好人、坏人之间没有严格的区分，主角不再是牛仔而是赏金猎人，被追赶一方不再是印第安人而是罪犯，可以是恶贯满盈的罪犯，也可以是有情有义的罪犯。在莱昂内的意大利西部片中，较少出现好莱坞西部片中的表现蛮荒之地的大远景，莱昂内不会在乎故事发生的环境是否足够广阔，因为他所要表现的不是好莱坞西部片中颂扬美国人的开拓精神，而仅仅是表现人物。在表现人物时，莱昂内会多用特写、用到广角镜头。而莱昂内也定义了一种全新的剪辑方式，即在演员的标志性特写之间进行节奏剪辑。
赛尔乔·莱昂内所拍摄的西部片，其时代和地域背景都和真正的美国西部史有很大的出入，它们既不讲究西部文化和历史的考据，也不歌颂开疆拓土的美国先民，在他们眼中，美国的西部蜕变成中国人所谓的"江湖"，一个法律无法控制，而以武力、决斗、复仇解决问题的世界，横行其中的是独行侠客、绿林好汉和残暴匪徒，它充满暴力，也充满传奇。莱昂内选择了以营造对峙气氛来表现那种豪气干云的英雄气概，宛如胡金铨电影中的武侠高手对招以及黑泽明电影中的武士对决，高手过招，往往拔刀即定胜负。而莱昂内电影中一切的打斗就只在开枪的那一瞬间，扳机扣动，生死一线。
