1995年，出演百老汇舞台戏剧《西贡小姐》，从而开启了他的演艺生涯。1996年，出演百老汇舞台戏剧《旋转木马》。1999年，出演百老汇舞台戏剧《灯红酒绿》。2000年，出演根据同名电影改编的音乐剧《光猪六壮士》，他凭借该剧入围第55届托尼奖最佳音乐剧男主角。2001年，出演个人第一部电影《我姐姐的婚礼》
2002年，出演音乐剧《俄克拉荷马》，饰演乐观、幽默、热情、以捉弄女主角为乐的年轻牛仔库利，他凭借该剧入围第56届托尼奖最佳音乐剧男主角奖。2003年，与梅丽尔·斯特里普、本·申克曼联合出演奇幻剧《天使在美国》，他凭借该剧入围第61届美国金球奖电视类-最佳男配角奖，入围第56届艾美奖迷你剧/电视电影最佳男配角奖。
2004年，帕特里克·威尔森与杰拉德·巴特勒、埃米·罗森联袂出演音乐爱情电影《歌剧魅影》，该片改编自安德鲁·洛伊·韦伯创作的同名音乐剧，他凭借该剧入围第10届金卫星奖音乐喜剧类最佳男配角奖。2005年，与艾伦·佩姬共同主演惊悚电影《水果硬糖》，在片中饰演患有恋童癖的摄影师杰夫。
2006年，与凯特·温丝莱特合作主演现代爱情片《身为人母》，饰演英俊的家庭主夫布拉德·亚当森，他凭借该片入围第11届金卫星奖剧情类最佳男主角奖；同年，与约瑟夫·克罗斯、安妮特·贝宁联合出演根据作家奥古斯丁·巴勒斯同名幽默体回忆录改编的喜剧电影《夹缝求生》。
2007年，帕特里克·威尔森与克莱尔·丹尼斯、瓦妮莎·雷德格瑞夫联合主演改编自苏珊·米诺特同名小说的家庭电影《夜幕》；同年，与约翰·赫德合作主演惊悚电影《热血兄弟》。
2008年，出演剧情电影《悬空的生活》；9月19日，与塞缪尔·杰克逊合作主演的惊悚悬疑电影《合法入侵》在美国上映，饰演白人公司的职员克里斯·马特森；10月24日，与安妮·海瑟薇共同主演的爱情悬疑电影《空难乘客》在美国上映，饰演幸存者之一的前证券公司副总裁艾瑞克。
2009年，与卡拉·古奇诺、比利·克鲁德普联袂主演根据DC漫画改编的动作科幻电影《守望者》，饰演守望者中的老好人、二代夜枭丹·德雷伯格。
2010年，帕特里克·威尔森与萝丝·拜恩、泰·辛普金斯联合主演恐怖电影《潜伏》，饰演小时候进行过灵魂出体的中学教师乔希；11月10日，与瑞秋·麦克亚当斯、哈里森·福特联袂出演的爱情喜剧电影《早间主播》在美国上映，饰演精明能干、思维敏捷的电视节目制作人亚当·班尼特；此外，还与詹妮弗·安妮斯顿、杰森·贝特曼联合出演了爱情喜剧电影《播种爱情》。
2011年6月29日，与查理·汉纳姆、丽芙·泰勒联合出演的惊悚电影《跳楼男》在美国首映，饰演虔诚的基督教徒乔；同年，主演由乔纳森·戴米执导的科幻悬疑剧《天赐有情医第一季》，饰演医术精湛的外科医生迈克尔·霍特。2012年，出演由雷德利·斯科特执导的科幻惊悚电影《普罗米修斯》。
2013年7月19日，与朗·里维斯顿、维拉·法梅加联袂主演的惊悚电影《招魂》在美国上映，他在片中饰演被天主教唯一认可的超自然现象调查者艾德·沃伦；9月13日，与罗丝·拜恩、泰·辛普金斯联合主演的恐怖电影《潜伏2》在美国上映，饰演生活被一群鬼弄得一乱糟的高中教师乔什。
2014年，帕特里克·威尔森与琳娜·海蒂、迪安娜·阿格隆联合出演剧情电影《拉链》，饰演丑闻败露的美国政客山姆；3月8日，与丽芙·泰勒合作主演的科幻喜剧电影《76号空间站》在美国上映。2015年，与克尔斯滕·邓斯特合作主演犯罪剧《冰血暴第二季》，饰演第一季中女警官索福森的父亲卢·索福森，他凭借该剧入围第73届金球奖迷你剧电视电影类最佳男主角奖。
2016年，与维拉·法梅加联合主演了改编自真实事件的惊悚电影《招魂2》。2018年，与连姆·尼森、维拉·法梅加联合出演动作悬疑电影《通勤营救》；同年，与杰森·莫玛、艾梅柏·希尔德合作主演改编自DC漫画的动作冒险电影《海王》，饰演海王同母异父的弟弟海洋领主奥姆。此外，他还加盟了电影《高草丛中》（IntheTallGrass）。8月，加盟罗兰·艾默里奇执导的二战题材新片《中途岛战役》。
2019年，与维拉·法米加主演《安娜贝尔3》。他扮演的奥姆王确认回归电影《海王2》。
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美国金球奖
土星奖
托尼奖
金卫星奖
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帕特里克·威尔森是一个英俊的男人，在电影《身为人母》中，展现出了他个人平易近人的一面。在百老汇《光猪六壮士》中，展现出了他美妙的歌喉和性感的舞姿，同时他也拥有酷似保罗·纽曼的英俊面容和南方人的宽阔肩膀，将文质彬彬的柔弱和牛仔的粗犷结合得恰到好处。他被称为“纽曼第二”，不仅是外貌上的相似，也和保罗·纽曼对好莱坞抱有相同的态度。在电影《招魂》中，帕特里克·威尔森的表演能给电影加分，让代入感更强，让惊悚感加倍。
